Поскольку я чет приустала читать и слышать постоянное нытье на тему, что на нас будут испытывать вакцину, от которой мы все можем умреть/что они туда намешали/у нас вырастут рога и хвосты, то решила написать подробный разбор, из чего сделаны вакцины от ковида, что там по испытаниям и почему от них никто не умрет.
Подробный разбор максимально простым языком, чтобы было понятно и не биологам, и не ученым.

Вакцинация от COVID и с чем её едят

Ниже я рассмотрю только две вакцины из тех, что сейчас разрабатываются и которые дошли до третьей фазы клинических испытаний. Во-первых, российский Спутник от Гамалеи, поскольку это наиболее актуальная для нас вакцина, во-вторых американскую вакцину от Пфайзер, как обещающую стать наиболее распространной за пределами этой страны.

Для начала справка о том, какие есть фазы клинических испытаний (доклинику опускаю).

Первая фаза - сколько надо давать лекарства, чтобы никто не умер и сильно не заболел. Посвящена в основном безопасности. Часто выполняется на здоровых добровольцах, которым за это платят. Десятки человек.
Вторая фаза - предварительная оценка эффективности, плюс снова безопасности. Обычно порядка сотни/сотен человек.
Третья фаза - эффективность. Тысячи и тысячи человеков.
Четвертая фаза - уже после выхода на рынок, дополнительный сбор статистики/побочек.

Теперь рассмотрим, у кого есть какие фазы и какие публикации, у кого какие пруфы и может ли по части пруфов наша Гамалея состязаться с зарубежным Пфайзером.

Вакцина от Гамалеи уже закрыла первую и вторую фазу, в процессе третьей, есть предварительные результаты по третьей. У вакцины от Гамалеи есть временное разрешение по экстренному протоколу Минздрава (правда, полученное ещё до третьей фазы).
Вакцина от Пфайзер тоже уже закрыла первую и вторую фазу, есть предварительные результаты третьей, буквально только что, второго декабря, закрыла третью фазу и получила временное разрешение по экстренному протоколу FDA.

Подробные результаты по первой и второй фазе Гамалеи уже были опубликованы в журнале Lancet (75 испытуемых в статье). Предварительные результаты по третьей фазе не публиковались (т.е. не выкладывались со всеми описаниями и графиками, пресс релиз, что была достигнута эффективность 95% был). Дизайн клинических испытаний можно посмотреть 1, 2, 3.
У Пфайзера тоже есть публикация по первой и второй фазе клинических испытаний (90 на выбранный в итоге BNT162b2), тоже есть пресс-релиз о том, что предварительные результаты по третьей фазе 95%. Дизайны клинических испытний, собранные в красивую пдфку.

Возможно, кто-то слышал о сраче, который разгорелся после публикации статьи Гамалеи, когда авторов стали обвинять и в недобросовестности, и в нежелании отдавать данные, и во всех смертных грехах заодно. Срач этот был подхвачен прессой и разнесен по всему Интернету. К сожалению, это очень политизированный срач, в котором не так уж и много науки. Основные позиции против Гамалеи в письме и прессе:

- Данные не выложены в открытый доступ, поэтому они что-то скрывают.
Возражение: Они не обязаны выкладывать данные (коммерческие данные) в открытый доступ. Более того, могут существовать юридические причины, по которым они сейчас не могут этого сделать (соглашение с выдавшей грант организацией, нюансы соглашений с испытуемыми). Пфайзер, кстати, свои данные тоже в открытый доступ не выложил, но к Пфайзеру таких претензий почему-то нет. Гамалея, как и Пфайзер, предлагает делиться данными после подписания всех необходимых документов о передаче данных через закрытые каналы.
- Слишком мало испытуемых, недостаточно для оценки безопасности.
Возражение: Снова посмотрим на статью Пфайзера, где 90 испытуемых (у Гамалеи 75). Да уж, что позволено Юпитеру... Справедливости ради, у Пфайзера лучше представлены возрастные группы (45 на 18-55 возраст, 45 на старшие возраста).
- Похожие точки на графиках из разных времен/групп.
Возражение: данные дискретные, поэтому, что в группе A во время T1 есть люди со значением X1, и в группе B во время T2 есть люди со значением X1 - это абсолютно нормально.
- Ещё не сделана проверка самочувствия испытуемых через 180 дней.
Возражение: Да, не сделана, так и испытания ещё не закончены. У Пфайзера, разумеется, 180-дневного фоллоу-апа в статье тоже нет.
Посмотреть исходное письмо к Гамалее можно тут, а ответ Гамалеи тут.

Подытожим: по организации первой/второй фазы и достоверности первой/второй фазы Гамалея не уступает передовому по остальному миру Пфайзеру и аналогично безопасна.
Да, и Пфайзер, и Гамалея сейчас работают по экстренному протоколу (например, в обычных обстоятельствах 180 дневного фоллоу-апа дождались бы, но у нас тут немножечко пандемия, знаете ли). Лицензии у обоих компаний временные.

Теперь, когда список пруфов был набран, посмотрим, что у этих вакцин унутре и что оно делает.

Задача вакцины - научить специфический иммунитет распознавать врага и стремительно, безжалостно его уничтожать. Когда в наш организм попадает болезнь, специфическому иммунитету обычно нужно время, чтобы сообразить, что и как.

(Справка: антитело - своего рода сенсор, сорт белков, главная фича которых - вариабельный домен, который в зависимости от последовательности связывается с той или иной чужеродной молекулой. Такая молекула называется антигеном. Последовательность вариабельного домена генерится рандомно; последовательности в норме проходят отрицательную селекцию, чтобы не реагировать на собственные биологические молекулы организма)

Антигены должны проэкспонироваться, производящие соответствующие антитела клетки должны их найти, связаться с ними (специфично, естественно). Пока они доберутся до антигена, а потом ещё раскрутят всю машину специфического иммунитета (антиген - это стимул для таких клеток размножаться и делать специальные антитела для этого антигена) - пройдет время, за которое болезнь успет натворить дел. Другое дело, если организм уже знаком с этим антигеном и все машины, чтобы его уничтожать, уже подготовлены к бою.

Все, наверно, знакомы с живыми и мертвыми вакцинами - когда в организм запускают живую, но ослабленную болезнь (или коровью разновидность, ага, это я сейчас про оспу) или когда прививают просто салат из умертвленной и нарезанной на кусоки болячки. Проблема с живой вакциной, что это всё ещё живая и как бы опасная болезнь, проблема с мертвой вакциной в том, что этот салатик не совсем способен вызвать иммунный ответ как правильный живой враг.

Но уже достаточно давно был придуман способ, чтобы сразу и шашечки, и ехать. Берется какой-нибудь безвредный вектор (вирус, РНК), и в него вживляется антиген от целевого заболевания. В результате организм учится распознавать целевой антиген, но без особого вреда для себя, потому что носитель антигена в целом безвреден и легко выпиливается вместе с антигеном. И вакцина от Гамалеи, и вакцина от Пфайзера работают именно по этому принципу.

При вакцинации вам не вкалывают короновирус, вы не заболеете короной от вакцинации.

И вакцина от Гамалеи, и вакцина от Пфайзера в качестве антигена используют один и тот же гликопротеин короновируса. Отличается носитель.

Гамалея

Гамалея в качестве платформы/носителя использует старый-добрый аденовирусный вектор. Реально старый-добрый. Аденовирусные вектора используются для вакцин или генных терапий больше десятка лет. Аденовирусная генная терапия для лечения от рака - это ~2003 год, и с тех пор долгосрочных эффектов от аденовирусного вектора не найдено (и вообще, аденовирус вы легко можете встретить и в дикой природе). Несколько лет назад Гамалея делала и выпустила вакцину от Эболы тоже на основе аденовируса, в США есть вакцина от гепатита B на основе аденовируса, которую прививают детям, и так далее.

Гамалея использует двухкомпонентную вакцину, состоящую из двух штаммов rAd26 и rAd5, даваемую в две инъекции. Штамм 26 - это серотип D, штамм 5 - серотип C. Штамм 5 - легкое ОРВИ, им там, где он встречается в природе, обычно без проблем переболевают ещё в детстве. Вот, кстати, похожее исследование первой/второй фазы про вакцину от короны на основе rAd5 от китайцев, у них там тоже всё хорошо, все живы и здоровы. 26 штамм тоже использовали не только в Гамалее, тут на его основе делали вакцину тоже от Эболы.

В общем, аденовирусный вектор - это уже достаточно проверенная платформа, в плане безопасности тут всё ок, количество клинических испытаний с этой платформой исчисляется сотнями.

Мне нравится, что тут сразу два штамма из разных серотипов, это хорошо в том плане, что мешает иммунитету целиться чисто в аденовирусные антигены вместо встроенного короновируса, во-первых, во-вторых, если у вас есть антитела к аденовирусу одного серотипа, всегда остается ещё и второй.
Минусы аденовирусной платформы в том, что если у вас есть антитела к аденовирусу (случайно переболели/прививались другой вакциной на основе аденовируса), то это снизит эффективность вакцины, и в случае случайно переболели вы можете об этом и не знать.

Какие побочные эффекты? 1-2 дня не очень высокой температуры (50% случаев), при этом возможны легкие головные боли, ломота в костях, слабость - в общем, типичная реакция иммунной системы. Может слегка поболеть горло, повыситься ритм сердцебиения; в месте укола, естественно, немного поболит. В общем, если к вам в организм что-то попало, а иммунная система на это реагирует, борется, появление температуры - это нормальный сигнал, это значит, что всё хорошо, процесс прошел, врага убивают. Как вы увидите ниже, побочные эффекты у Пфайзера в целом такие же, всё ок.

Как и с любой другой прививкой, прививаться надо, если у вас нормальный иммунитет, организм не ослаблен, аллергий на компоненты нет.

Какая эффективность? По статье первой/второй фазы, антитела вырабатываются, клеточный ответ тоже есть (кстати, в статье от Пфайзера клеточный ответ не оценивали, только антитела). Больше от первой/второй фазе в экстренном протоколе и не требуется. Подсчет заболевших производится в последующих фоллоу-апах и в третьей фазе.

О предварительных сообщениях от Гамалеи я уже говорила.

Собственно, минус в том, что распространение вакцины началось ещё до конца третьей фазы, когда не подсчитана эффективность - это, как бы это сказать, не по-пацански. (Также не по-пацански поступают некоторые недобросовестные испытатели третьей фазы, которые, по некоторым сообщениям, группируются в чатики в телеграмме и частно сдают тесты на антитела, тем самым разрушая двойную слепую модель испытания. Надеюсь, им найдут способ выдать на орехи; есть ли же такие идиоты в США, я не знаю, но что-то мне подсказывает, что идиоты есть везде) Но безопасность уже в целом доказана, вдобавок, платформа проверенная, так что можно спокойно выдыхать.

Желание государства распространять вакцину в этой стране как можно раньше не связано с тем, что злые дяди хотят на вас бесплатно всё испытать. Ни разу. Чтобы на вас что-то успешно испытывать, надо за вами денно и нощно следить, если речь идет о безопасности, или по крайней мере заставить вас регулярно репортить самочувствие, сколько у вас контактов с людьми и не заболели вы. И надо ещё, чтобы вы подписали согласие на испытания, иначе опубликоваться будет нельзя а это огромный удар, поверьте. Если этого не происходит, то на вас ничего не испывают. Вас просто хотят привить как можно раньше, чтобы раньше избавиться от нагрузки на систему здравоохранения и на экономику всей этой самоизоляцией. То есть профит, конечно, есть, но не там, где вы думаете. Даже если эффективность окажется не 95 процентов, а пониже - это всё равно что-то, с т.з. коллективного иммунитета.

Замечу, кстати, что Пфайзер запустил массовое производство вакцины и заключил очень много контрактов на её поставки ещё до начала/середины третьей фазы. Это, конечно, не аналогично повелению сверху "прививать всех" в этой стране, но тоже немного необычно. (ну и не будем повеления сверху ставить в вину Гамалее, конечно)

Собственно, самое актуальное - о нашей вакцине от короновируса я рассказала.
Вакцина от Гамалеи безопасна, выполнена по мировым стандартам, эффективность вроде обещает, но пока не понятно, какая точно.

Теперь бонусом про Пфайзер, для тех, кто захочет за деньги привиться зарубежной вакциной.

Пфайзер

Первое, что надо знать для тех, кто хочет привиться Пфайзером, что их вакцина должна храниться при -70 и размораживаться только непосредственно перед прививкой (за пару часов), в отличие от вакцины Гамалеи, которая хранится в простом холодильнике/морозильнике. То есть, если хоть одно звено поставки окажется недобросовестно и нарушит температурный режим, то вам достанется не вакцина, а пшик. Поэтому убедитесь, что там, где вам прививают, хранят правильно/не вкалывают вам за деньги Спутник от Гамалеи из холодильника.

Теперь обсудим носитель. Носитель у Пфайзера - это разработанная ими же платформа РНК вакцины (сама концепция не нова, но конкретная реализация именно от Пфайзера, есть ещё одна компания, которая тоже на этой концепции сделала свою вакцину от ковида, ограничения по температуре такие же). Это выглядит как пузырьки из жиров (гликозилированные липидные наночастицы), в которых содержатся нитиРНК, в которых закодирован интересующий нас антиген. Эти пузырьки попадают в клетки, высвобождают там нить РНК, с неё синтезируется антиген, выходит из клетки/презентируется на поверхности, и иммунная система обучается его распознавать.

Очевидный плюс тут в том, что тут вообще нет ничего вирусного и опасного. Минус в том, что эффективность зависит от метаболизации дозы липидов, что как только все липидные частицы выводятся/принятое РНК деградирует в клетке, то всё, антигенов больше нет, как оно получилось, так и получилось. Инъекции там тоже две, но от скорости метаболизма здесь зависит достаточно много. Данных по фармокинетике и фармодинамике однако нет, и в текущих испытаниях их сбор и не был предусмотрен.

Это новая платформа, первое, что на ней (и на этой концепции) допущено в клинику - это как раз вакцина от ковида. Никаких данных по долгосрочным эффектам, в отличие от того же аденовирусного вектора, который уже давно с нами, нет. Справедливости ради, исходя чисто из концепции, их и не должно быть, если всё сделано прямыми руками и гликолипидный состав нормальный, но повторюсь, экспериментальных данных пока нет.

Краткосрочные побочные эффекты от вакцины Пфайзера в целом такие же, что у вакцины от Гамалеи: температура, усталость, боль в месте инъекции - в общем, иммунный ответ, всё как обычно.

Третью фазу Пфайзер закрыл, ждем публикации подробных результатов, предварительные сообщения о 95% эффективности.

Итог

И у Пфайзера, и Гамалеи нет сильных краткосрочных побочек, вакцины безопасны для использования. Гамалея действует на проверенной платформе, которая уже сколько лет не дает долгосрочных побочек, за Пфайзером такой инфы нет, но концепция выглядит хорошо. Гамалея тестировалась в группе где-то 18-55, как я понимаю, Пфайзер набрал страту и по старшему возрасту.
В первой/второй фазе и Гамалея, и Пфайзер репортят повышение количества антител, Гамалея вдобавок к этому добавляет про клеточный ответ. Вообще, статья Гамалеи куда детальнее, у Пфайзер картинки красивее и нагляднее. :)
Предварительные сообщения по третьей фазе у обоих хорошие, Пфайзер закончил, Гамалея пока ещё нет, финальных результатов пока нет, ни там, ни там.

Если бы мне на экзамене по биологии дали описания двух вакцин и попросили поговорить про эффективность и безопасность, я бы сказала (и обосновала), что при условиях, что дозу Пфайзера не подгоняют персонально под пациента и всё стандартно, Пфайзер точно будет побезопаснее, а Гамалея, наверно, поэффективнее. Но, конечно, прямота рук, детали и эксперимент решают, так что будем смотреть, что там будет в третьей фазе.

Чем колоться в России? Спутник будут выдавать и уже выдают бесплатно, правда, в приоритете врачи, учителя и социальные службы. Пфайзер только за денежку в частной клинике, но едва ли вы найдете его в каком-нибудь Мухосранске (туда же его ещё и довезти правильно надо, и хранить надо). Так что внутри МКАДа и в Питере у вас будет выбор между Спутником и Пфайзером (и то не сразу, пока Пфайзер к нам приедет, если его к нам впустят...), за МКАДом выбора нет.

Надо ли прививаться? Надо. Если у вас нормальный иммунитет/нет аллергий на компоненты/других состояний, которые мешают прививаться, то да, привиться стоит, это куда лучше ковида. переболевшие блогожители вам подтвердят

Такие дела.

#разъяснялка #биология